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绪论
目下，已有多个界限的临床极端被用于寻求监管部门的批准，包括总生涯期（OS）、无发扬生涯期（PFS）和客不雅反映率（ORR）。与五年生涯期、一年生涯期、都备缓解期（CR）平和解捏续时刻（DoR）总共，这些都属于传统上用于肿瘤临床考研的极端，何况被以为具有细方针价值。
基于OS获益批准的家具包括用于结直肠癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab。基于PFS获益批准的诊治按序包括诊治飘浮性的ramucirumab和诊治胃肠谈间质瘤的ripretinib；基于ORR批准的包括sacituzumab诊治飘浮性三阴性乳腺癌和selpercatinib诊治非小细胞肺癌。
连年来，跟着科学时期的高出，新药物在减弱肿瘤大小和降速肿瘤助长方面取得了显赫高出，这使得它们倾向使用更多演化的替代极端，以复旧传统的和加快的肿瘤药物批准。对2016年至2020年间结直肠癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌和前方腺癌临床考研的传统极端和替代极端的分析标明，最常见的替代主要极端是病理都备顶住（pCR）、复发率（RR）、无病生涯期（DFS），的无事件生涯期（EFS）和疾病适度率（DCR），多发性骨髓瘤的细微残留病灶（MRD）。两个最平庸使用的替代极端，DCR和RR，多用于飘浮性疾病的一二线诊治，而pCR和DFS是佐剂/新佐剂磋商中最常用的主要极端。
尽管束缚发展的临床极端已被用于监管部门的批准，但支付方之间仍然存在相互矛盾的观念。Apalutamide得到了基于替代极端的批准，但HTA的评估标明，支付方对此类替代极端的袭取流程有限。而pembrolizumab把pCR数据手脚主要极端，而OS和EFS数据不锻真金不怕火（临床考研中未达到有用期）时，FDA肿瘤药物盘考委员会（ODAC）一致决定推迟FDA对这些适当症中pembrolizumab的批准。
当强有劲的磋商数据标明这些变化不错展望临床恶果时，替代极端可能是最有用的。它使统统利益关连者粗略有用地评估药物的益处，同期确保向需要药物的患者马上提供诊治。这些极端应该捏续监测，以了解它们在诊治中是如何演变的，以及在恰当的情况下接洽新的演化替代极端以允许快速批准药物。
肿瘤学临床极端的界说
癌症照拂的枢纽发扬源于退守、早期发现、药物诊治和其他诊治形状的发扬。为了预计这些改善，肿瘤界限临床考研不错选择一些不同的主要和/或次要极端来预计诊治的益处。“金圭臬”传统上是中位总生涯期，越来越多的东谈主也袭取其他传统使用的极端，包括PFS和ORR。
跟着个体寿命的蔓延和生涯期的蔓延，药物可能无法改善这些常用的极端。传统的极端时时需要渊博的样本和漫长的评估时刻，这可能会消失窜改和断绝新疗法的可用性。因此，在目下传统极端有限的情况下，可能需要转向其他极端来预计收益。
传统FDA对肿瘤诊治的批准需要深邃适度的临床考研来讲明注解其有用性和安全性，而加快批准还需要基于替代极端的安全性和有用性的渊博把柄。天然加快批准允许更多地使用束缚演变的替代极端以更早地得到诊治，但必须讲明注解该家具优于现存的诊治按序，何况扶助商必须完成上市后的考研，以阐发有意念念的临床益处。
替代极端的趋势
在监管机构批准的最常用极端中，那些包含生涯期的极端是讲明注解临床益处的金圭臬。可是，生涯期分析需要渊博的样本，何况可能需要数年的永久随访来测量中位总生涯期，有用的发扬后诊治也可能会浑浊或镌汰生涯期。这种局限性是在肿瘤界限临床上使用替代极端的主要动机。基于流行病学、诊治学、病理生理学或其他科学把柄，替代极端有望展望临床益处。此外，替代极端的使用已平庸支配于临床考研。1992年至2019年间，好意思国FDA为132种基于替代极端的药物颁发了194种专有的肿瘤药物授权。
使用替代极端的访佛趋势也出目下欧盟阛阓授权机构（MAAs）中。临床考研中最常敷陈的（主要或次要）极端是OS（94%）、PFS（93%）和ORR（87%）。在统统支配中，OS、PFS和ORR永别组成MAA的主要极端的34%、49%和22%和次要极端的60%、44%和66%。值得疑望的是，OS累计手脚统统肿瘤适当症的主要极端显赫下落（平均下落近13%），同期OS手脚次要极端的比率加多，这关于血液学适当症尤其昭着。
上述数据标明，在好意思国和欧盟，替代极划定越来越多地被用于评估肿瘤诊治。可是，这些替代极端并非莫得污点，举例OS的次优正展望值，导致一些国度（如德国）的支付方捏怀疑格调。
临床极端的优污点
FPS时时被用作通例和加快/有条目批准的替代极端，仅需要有限的患者数目和较短的随访期。ORR也不错手脚一个替代极端，与生涯期比较，不错在更短的时刻内测量临床益处。
捏久的ORR有利于患者，因为它意味着对诊治的永久反映，但这也可能导致一些专有的监管问题，如：
1.前所未有的高ORR和反映捏续时刻如何适当现时的审批模式？
2.什么时候不需要对照组的立地考研，什么时候需要进一步跟进履行宇宙的把柄？
此外，ORR/CR与FPS/OS之间的关联强度在不同磋商之间互异很大，因此很难细目一致的模式。使用替代极端要求支付方推断和算计对患者的真确益处，这导致经济价值的不细目性，愈加复杂的是，替代极端不一定能为家具的笼统效益风险展望提供与最终恶果疏通的恶果。吉非替尼讲明注解了这个问题，这项时期起头被许可用于非小细胞肺癌，但其后发目下总体生涯率方面莫得任何益处，许可证随后受到断绝。这么的例子使得德国的支付方对替代极端粗略提供进犯论断的信心镌汰。
肿瘤学替代极端的评价
在进行中的临床考研中细目了25个正在演变的极端，手脚II期和III期的主要极端。病理都备缓解率、复发率、无病生涯期、无事件生涯期和疾病适度率是2016年至2020年临床考研中最常见的主要替代极端。细微残留病灶是多发性骨髓瘤最常见的演变主要极端。
此外，在51个肿瘤适当症的II期和III期考研中，33个替代极端被细目为次要极端。疾病适度率、反映时刻、无病生涯期、复发率和病理都备反映是2016年至2020年临床考研中最常见的次要极端。细微残留病灶亦然多发性骨髓瘤最常见的次要极端。
在2016年至2020年期间，有17个替代极端在额外5%的特定适当症的临床考研中被选为主要极端或次要极端。疾病适度率和复发率被永别用于25个和23个适当症的临床考研极端。
其中前9个替代极端，2016年至2020年临床考研中的年发生率如下图。比较于2016年，最小残留病（555%）、无病生涯期（78%）、病理都备顶住率（53%）和疾病适度率（43%）在2020年临床考研中的年使用量加多最多。
病理都备反映和无病生涯期是辅助/新辅助诊治中最常用的替代极端，手脚主要和次要极端。
在晚期癌症的临床考研中，疾病适度率、复发率和反映时刻是最常用的主要和次要极端。
DFS被以为是辅助/新辅助诊治中预后深邃（总生涯期>18个月）以及生涯数据不锻真金不怕火时的合适疗效替代极端。pCR是另一个演化中的极端，适用于术前辅助/新辅助诊治或化疗，而关于具有飘浮指征和深邃预后的诊治，DCR可能是PFS和不锻真金不怕火OS数据的合适复旧替代极端。
替代极端的改日支配
当可靠的考据磋商标明特定替代极端的变化不错展望生涯恶果的变化时，这个替代极端是最有用的。跟着这些替代极端的束缚发展，正确的规画和支配关于改日药物的获批将是特地进犯的。
在肿瘤界限的临床考研中，这些束缚发展的替代极端应该捏续监测，进一步的考研和磋商需要领路替代极端和永久生涯期之间的明确筹商，以便使各方都能袭取。业界、监管者和支付方都需要络续念念考如安在正确的时刻为正确的患者提供最好的工作，再行的角度看待这些替代极端不错让统统利益关连者有用地评估药物的益处，同期确保诊治粗略马上地提供给需要的患者。
参考文件：
Evolving Oncology Endpoints: A New Horizonfor Oncology Outcomes. 2021 IQVIA
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